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응축물(Condensates)을 이용한 신약개발 전략

 

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 20-54

응축물(Condensates)을 이용한 신약개발 전략

 

◇ 미국 Whitehead Institute 연구팀은 항암제 등 저분자 화합물이 세포 내에서 균일하게 확산하는 것이 아니라 농축된 액체 방울(droplets)을 형성한다는 것을 발견. 이로부터 항암제 등 약물이 세포의 특정 지점, 즉 응축물 내부에 선택적으로 격리된다는 것을 확인. 이번 연구는 항암제의 작용 및 내성에 관한 기전을 규명할 수 있어 효과적인 신약개발에 새로운 전략을 제시할 수 있을 것으로 기대 

 

 ▸주요 출처 : Nature, How cells’ ‘lava lamp’ effect could make cancer drugs more powerful, 2020.6.18.; ScienceDaily, How cancer drugs find their targets could lead to a new toolset for drug development, 2020.6.18. 
 
 ■ 항암제 등 저분자 화합물이 세포 내부에서 균일하게 확산하는 것이 아니라 특정한 응축물(condensates)에 집중되는 현상을 발견
 
 ○ 제약업계에서는 ‘약물 분자가 세포 안에 들어가면 균일하게 확산된다’라고 가정해왔으나,
   - 최근 연구결과에 따르면 모든 세포에서 내용물을 분할하는 상분리 현상 (phase-separated)으로 저분자 화합물이 세포 내 특정 지점(condensates)에 집중되는 현상을 확인
    ※ 세포 내에서 흔하게 발견되는 생체분자응축물(biomolecular condensates)는 안에 단백질과 RNA 등의 생체분자들을 응축해두고, 주변환경에 따라 확산되거나 농축되면서 생체 내 생화학 반응속도를 조절
 
 ○ 미국 Whitehead Institute의 Richard Young 박사 연구팀은 선행연구를 통해 생체시료(biological material)가 세포 안에서 질서를 확립하는 방법을 규명
  - 라바 램프(lava lamp) 속 작은 방울이나 물 속의 기름방울 같이, 단백질, RNA 등 기타 세포 성분들은 응축물로 알려진 액체 방울(droplet)로 자체 구성되어 세포 내부를 구획한다는 것을 밝힘
  - 이런 응축물 내 생체분자와 상호작용하는 물질바이러스 감염이나 질병의 발병과정에서 핵심적인 역할을 할 것으로 판단
 
 ○ 최근 연구팀은 저분자 화합물도 유사한 방식으로 세포 내에서 특정 단백질 응축물에 선택적으로 격리된다는 것을 발견(Science, 2020.6)
  - 연구팀은 in vitro 실험과 인간 암세포 실험으로 5개 저분자 항암제에 대해 응축물 내부의 움직임을 추적
  - 대표적 항암제인 시스플라틴(cisplatin)과 응축물을 형성하는 것으로 알려진 단백질을 혼합한 결과, 시스플라틴이 세포핵에 MED1이라는 유전자활성 단백질에 의해 형성된 응축물 내부에 선택적으로 집중되는 것을 발견
  - MED1이 발견되는 곳이면 시스플라틴 분자가 모이게 되어, 응축물 내 시스플라틴 농도가 외부보다 600배 정도 높음
    ※ MED1은 주로 암 유발 유전자에 작용하며, 시스플라틴은 독성 백금 원자를 이용하여 동일한 유전자를 목표로 한다는 결론을 내림. 연구팀은 시스플라틴 및 기타 백금 약물이 다양한 암에 효과적인 이유는 ‘커다란 전사 응축물을 발생하는 암 유발 유전자에게 선택적으로 집중되기 때문’이라고 설명
 
< 응축물(condensates) 생성 과정(A) 및 형광표지가 붙은 시스플라틴 분자의 세포 내 사진(B) >

noname01.jpg      

  출처 : Nature, What lava lamps and vinaigrette can teach us about cell biology, 2018.3.14.; Nature, How cells’ ‘lava lamp’ effect could make cancer drugs more powerful, 2020.6.18.
 
 
 ○ 이러한 현상은 약물 내성에도 영향을 미치며, 유방암 치료제 타목시펜(Tamoxifen) 또한 MED1 응축물 안에 집중된다는 것을 확인. 그러나 타목시펜에 내성이 있는 암세포들은 휠씬 높은 수준의 MED1을 형성하여  응축물의 크기가 커져 약물이 희석되고 그 효과가 약해짐 
 

 

 

...................(계속)

 

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