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정책/성과

진저롤 유도체로 생물막 형성 억제 기술 개발

󰊱 주요내용 설명

 

< 논문명, 저자정보 >

 

논문명

Discovery and characterization of pure RhlR antagonists against Pseudomonas aeruginosa infections

 

저자

박희등 교수(공동교신저자/고려대학교), 변영주 교수(공동 교신저저/고려대학교)

 

 

 

< 연구의 주요내용 >

 1. 연구의 필요성○ 생물막*은 의료기기, 인체조직, 수도관, 수처리필터 등 다양한 표면에 형성되어 감염, 오염, 부식 등의 문제를 발생시킨다. 그러나 생물막 억제에 주로 사용되는 항미생물제*는 내성을 지닌 미생물을 발생시키며 인체에 독성을 유발하는 문제가 있어, 항미생물제의 고농도 혹은 지속적인 사용은 제한된다.      * 생물막(Biofilm) : 미생물이 다양한 표면에 붙어 형성된 막 형태의 구조물로 끈적끈적한 분비물에 둘러쌓인 미생물 군집이다.       * 항미생물제(Antimicrobial agents) : 미생물의 생장이나 생존을 억제하는 화합물○ 이와 같은 항미생물제의 단점을 보완하기 위해 미생물의 성장을 억제 하는 것이 아닌 생물막 형성과정에 관여하여 인체에 무해하고 부작용이 적은 생물막 저해제의 탐색 및 응용이 절실히 요구되고 있다.○ 공동 연구팀은 생강의 주성분인 6-진저롤이 정족수 인식* 신호 물질과 유사한 구조를 통해 정족수 인식 수용체 결합에 교란을 발생시켜 녹농균* 생물막 형성 저해를 한다는 연구결과를 사이언티픽 리포트에 2015년 보고하였다(Google Scholar 인용수-165회). 하지만 6-진저롤 화학구조와 생물막 형성과의 관계에 대한 실마리는 풀지 못하였다.      * 정족수 인식(Quorum sensing) : 세포 간의 신호전달 기전으로, 세포 밀도에 의해 증가된 신호물질을 인식하여 생물막 형성을 포함한 분화, 증식, 독성물질 생산 등의 생리적인 변화를 유도한다.      * 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) : 생물막 형성에 관여하는 대표 미생물로, 토양, 물, 피부 등 다양한 환경에서 발견된다.2. 연구내용  ○ 6-진저롤 구조의 머리(head), 중간(middle), 꼬리(tail) 부분을 변형한  55종의 유도체를 합성하여, RhlR* 수용체에 대한 결합력 평가를 진행하여 화학구조와 활성과의 상관관계를 확립하였다.        * RhlR : 정족수 인식과 관련된 핵심수용체의 하나로 생물막 형성 및 독성 인자 생성에 기여한다.○ 다양한 6-진저롤 유도체의 RhlR 결합력 분석을 통해 생물막 저해 물질 후보군을 선정하고, 선정된 후보군에 대하여 생물막 형성 실험, 미생물 생장 실험, RhlR 대표 독성 인자인 람노리피드* 실험 등을 통하여 화합물 30이 가장 효과적인 저해제로 발굴하였다.      * 람노리피드(Rhamnolipid) : 녹농균에 의해 생산된 당지질류로 정족수 인식과 관련된 독성인자로 알려져 있다.○ 화합물 30은 6-진저롤 페닐 부분의 3‘ 위치의 메톡시기(-OCH3)와 4’ 위치의 수산화기(-OH)를 불소기(-F)로 치환하고, 페닐 잔기와 카보닐 그룹 사이에 삼중결합이 도입한 유도체이다.○ 화합물 30은 항미생물제와 달리 미생물의 생장에는 영향을 미치지 않으면서, 6-진저롤 뿐만 아니라 기존에 보고된 생물막 저해물질인 N-cyclopentylbutyramide보다 강력한 RhlR 결합력을 통해 녹농균 생물막을 74% 감소시켰다. 또 유체의 흐름이 있는 조건에서도 생물막의 주요성분인 다당류와 단백질을 합성을 저해하는 사실을 밝혔다.○ 화합물 30은 정족수 인식 관련 독성 인자의 생성을 44 ~ 49% 감소시켰으며, 녹농균을 주입한 밀웜*에 투여 시 생존률이 2.7 배 증가함을 밝혔다.       * 밀웜(Mealworm) : 딱정벌레목 거저리과에 속하는 애벌레로 세균감염 실험에 사용되는 곤충모델이다.○ 화합물 30은 rhl 관련 대표 독성 유전자인 rhlA의 발현을 79% 감소시켰으며, 결합물질을 만들지 못하는 돌연변이를 이용해 이와 같은 합성 화합물 30의 생물막 형성 저해 기전은 정족수 인식 교란 효과에 의한 것임을 규명하였다.3. 연구성과/기대효과 ○ 6-진저롤 유도체는 미생물 생장에 영향을 미치지 않으면서 항생제의 근본적인 문제인 저항성 세균의 번식을 방지할 수 있다. 또한, 항생제와 조합하여 처방할 경우 항생제의 역가를 높일 수 있어 낮은 농도의 항생제를 사용하여 세균 감염을 치료하는데 도움이 될 수 있다.○ 6-진저롤 유도체를 정수 필터, 산업용 정수기, 수도관 등에 응용할 경우 막힘 현상을 현저하게 줄일 수 있다. 특히 수처리 분리막에 응용할 경우 살균제와 달리 분리막에 손상 없이 지속적인 사용이 가능하다.○ 이번에 발굴한 6-진저롤 유도체는 대량합성이 가능하여 천연물의 단점인 높은 단가를 보완할 뿐만 아니라 의약학 및 공학 분야에 다양하게 적용이 가능할 것으로 예측된다.

 

...................(계속)

 

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