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정책/성과

생쥐모델을 활용한 알코올성 지방간 치료 표적 제시

 

< 논문명, 저자정보 >


논문명

Glutamate signaling in hepatic stellate cells drives alcoholic steatosis


저 자

최원묵 박사(제1저자, 아산병원), George Kunos(공동 교신저자, NIH), 정원일 교수(공동 교신저자, KAIST)

 


< 연구의 주요내용 >


1. 연구의 필요성
 ○ 알코올성 간질환은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 급증하고 있으나, 현재까지 금주 혹은 간이식을 제외하면 마땅한 치료법이 없는 상황이고, 간이식의 경우 공여자의 부족으로 인해 치료에 어려움을 겪고 있다.


 ○ 알코올성 간질환은 초기 단계인 지방간부터 지방간염, 간섬유화, 간경변증 및 간암 등 다양한 스펙트럼으로 이루어져 있다. 간경변 및 간암 단계 까지 질병이 진행될 경우 간 손상을 회복시킬 수 없으므로 초기 단계인 지방간에서의 치료가 요구된다. 


 ○ 간은 예전부터 대사 장기(metabolic organ) 또는 면역장기(immunologic organ)로서 잘 알려져 있었으므로, 현재까지 진행된 지방간 연구는 대부분 간의 대사 및 면역 기능을 조절하는 방향에 초점이 맞추어져 있었다. 하지만 이런 방향의 연구는 치료제 개발에 큰 성과를 얻지 못했으므로 새로운 방식의 접근법이 필요한 상황이다. 


 2. 연구내용 
 ○ 본 연구팀은 선행연구를 통해 만성적 알코올 섭취 시 간성상세포(hepatic stellate cell)에서 마리화나와 유사한 기능을 가지는 엔도카나 비 노이드(endocannabinoid) 라는 신경전달물질의 합성과 분비가 증가되며, 이들이 간세포막에 존재 하는 CB1 수용체(CB1R)를 활성화시켜 알코올성 지방간을 유도한다고 보고하였다(Cell Metabolism에 게재). 


 ○ 그러나 단순히 엔도카나비노이드 수용체 신호전달을 억제하는 방법은 우울증과 같은 심각한 신경학적 부작용을 일으킬 수 있으므로, 엔도 카나비노이드 생성기전과 관련된 새로운 치료 타깃에 대한 연구가 필요했다.


 ○ 이번 연구를 통해 알코올 섭취 시 간세포에서 알코올이 대사되면서 발생하는 활성산소와 같은 산화적 스트레스를 억제하기 위해 xCT 라는 시스틴/글루타메이트 역수송체가 활성화되는 것을 확인하였다. xCT 역수송체는 시스틴을 세포 내로 받아들여 항산화 기능을 수행하는 글루타티온 합성에 사용되며, 이와 동시에 신경전달물질인 글루타메이트를 간세포 외로 유출하는 역할을 한다.


 ○ 흥미롭게도 이렇게 간세포 외로 유출된 글루타메이트는 간성상세포에 특이적으로 발현하는 대사성 글루타메이트 수용체인  mGluR5에 결합 하여 간성상세포의 엔도카나비노이드 합성 및 분비를 증가시키는 것이 확인되었다. 


 ○ 결과적으로 본 연구는 알코올 섭취 시 간세포에서 발생되는 산화적 스트레스에 대한 보상기전으로 글루타메이트라는 신경전달물질이 분비 되고, 이는 간성상세포에서 또 다른 신경전달물질인 엔도카나비노이드 발현을 유도하여 다시 간세포의 지방축적을 유도하는, 양방향 신호전달 루프 즉, 간세포와 간성상세포간의 일종의‘대사 시냅스(metabolic synapse)’가 존재 및 작용한다는 것을 의미한다.


3. 연구성과/기대효과
 ○ 이러한 결과는 간내 유사 신경계(대사시냅스)가 독립적으로 존재하며, 신경학적인 경로를 통해 대사 기능 및 병리 기전이 조절될 수 있다는 새로운 간질환 패러다임을 제공한다. 


 ○ 향후 알코올성 간질환뿐만 아니라 비알코올성 지방간과 같은 다른 간질환의 치료 타깃 발굴 연구에도 기여할 수 있을 것으로 기대한다.




...................(계속)

 

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