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정책/성과

파킨슨병 발병을 조절하는 신규 인자 규명

 
󰊱 주요내용 설명


< 논문명, 저자정보 >

논문명
Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson’s disease, is an α-synuclein chaperone
저  자
이승재 교수(교신저자/서울대학교) 이준성 박사(제1저자/당시 소속 서울대학교) 등


< 연구의 주요내용 >


1. 연구의 필요성
○ 인구 고령화에 따라 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환이 심각한 사회 문제로 대두되고 있다. 최근 발병기전이나 조절인자에 대한 연구가 활발히 진행되었음에도 불구하고, 질병에 대한 근본적인 이해나  치료법이 없는 실정이다.
○ 파킨슨병의 주요 병리현상으로는 중뇌 흑질 내의 도파민성 신경 세포의 사멸과 루이 소체, 루이 신경돌기라는 비정상적 단백질 응집체의 축적이며, 알파-시뉴클린은 이들 응집체의 주요 구성 성분이다. 또한 신경세포내 발현되는 알파-시뉴클린 단백질의 응집화와 응집체의 주변 세포로의 전이 과정이 병리현상의 진행과 밀접히 연관됨이 알려져 왔다.
○ 최근에는 세포 내 비정상적 단백질의 분해를 담당하는 리소좀 가수분해 효소(lysosomal hydrolase)의 결함과 퇴행성 뇌질환의 연관성이 학계의 관심사로 대두되고 있다.
○ 따라서 본 연구진은 리소좀 가수분해 효소인 arylsulfatase A (ARSA)의 파킨슨병 관련성, 특히 알파-시뉴클린 응집체의 세포내 축적, 세포밖 분비, 세포간 전이에 미치는 영향을 규명하고자 하였다.


2. 연구내용
○ 연구팀은 정상인과 파킨슨병 환자의 유전자 분석을 통해 파킨슨병 환자에게서 ARSA 유전자의 과오돌연변이(missense mutation)가 존재함을 발견하였다.
○ 또한, 정상인에 비해 치매를 동반하는 파킨슨병 환자 그룹의 경우 혈액 내의 ARSA 단배질 수준이 감소되어 있었으며, 특히 인지 수행 능력이 낮을수록 ARSA 수준이 줄어있는 경향성을 확인하였다.
○ 알파-시뉴클린은 파킨슨병에서 관찰되는 비정상적 단백질 침착물의 주요 성분이다. 신경세포에서 알파-시뉴클린 응집체 형성에 대한 ARSA 단백질의 기능을 알아보기 위하여 SH-SY5Y 신경세포주에 CRISPR-CAS9 유전자 조작법을 이용하여 ARSA 결함 세포주를 제작하였다.
○ 그 결과 알파-시뉴클린 응집체의 세포내 축적, 세포 밖 방출, 세포간 전이와 같은 파킨슨병 관련 현상이 증가되어 있었다. 이러한 결과는 ARSA 유사 유전자인 Sul-2가 없는 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans) 모델에서도 검증할 수 있었다.
○ ARSA는 주로 세포의 리소좀 내에 존재하는 것으로 알려져 왔다.  흥미롭게도, 상당량의 ARSA 단백질이 리소좀 뿐 아니라 세포질에도 존재하며, 알파-시뉴클린과 직접 결합하여 응집체 형성을 억제시킴이 확인되었다.
○ 파킨슨병 환자에서 발견되었던 돌연변이 ARSA는 알파-시뉴클린과의 결합력이 약하고, 응집체 형성 및 세포간 전이를 효율적으로 억제하지 못함을 관찰하였다. 또한, 알파-시뉴클린에 의해 운동능력이 저하된 초파리(Drosophila melanogaster)에 ARSA를 발현시키면 운동능력 개선 효과가 있지만, 돌연변이 ARSA는 효과가 없음을 확인하였다.


3. 기대효과
○ 현재 파킨슨병 치료제로 사용되는 약제들은 증상완화의 효력만 있을 뿐, 질병의 진행을 억제하지 못한다.  본 연구를 통해 발굴된 ARSA를 직접적인 새로운 치료표적으로 하거나, 제시된 기전을 기초로 한 새로운 치료법 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.
○ 인지능력 감소와 관련된 혈액 내 ARSA 농도 감소의 이유가 무엇인지 아직 명확하지 않다. 또한 연구팀은 현재까지 파킨슨병을 진단할 수 있는 바이오마커가 존재하지 않는다는 점에서 기전 규명에 대한 기초연구 및 혈액 내 ARSA를 이용한 바이오마커의 개발을 위한 후속연구를 진행할 계획이다.

 

 


󰊳 연구 이야기

 

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구팀의 주요 연구주제는 파킨슨병에 관련된 단백질 응집체의 조절 기전이다. 특히 파킨슨병의 진행과 알파-시뉴클린 응집체의 세포 간 전이와의 상관관계에 대한 연구를 수행하면서 리소좀 가수분해효소와의 연관성에 주목하게 되었다. 연구팀은 리소좀 가수분해효소의 하나인 ARSA의 유전적 결함을 파킨슨병 환자에서 관찰하여 ‘ARSA에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 축적 및 전이 조절’ 가설을 세울 수 있었고, 세포모델, 생체모델 등에서 이를 검증하여 논문으로 발전시킬 수 있었다. 


□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구도입 단계에서 파킨슨병 환자로부터 ARSA의 유전적 결함을 발견하였고, 인간 뇌 조직을 이용하여 신경세포에서 ARSA 단백질이 발현됨을 확인하였다. 혈액에 존재하는 ARSA 단백질의 양이 인지능력과 비례함을 관찰하여 ARSA의 결함이 파킨슨병과 밀접한 관련이 있음을 유추할 수 있었다. 이를 검증하기 위해 신경세포와 생체모델에서 ARSA가 없는 세포주와 예쁜꼬마선충 모델을 제작하고 질병과 연관된 알파-시뉴클린의 축적, 분비, 세포간 전이가 증가함을 확인하였다.
리소좀 활성, 자가분해 경로 등을 분석한 결과 ARSA 유무와 상관없이 비슷한 수준임을 확인하였고, 대신 ARSA가 알파-시뉴클린과 직접 결합하는 것과 응집을 억제하는 분자 샤프롱(molecular chaperone) 기능을 수행한다는 새로운 기전을 발견하였다. 파킨슨병에서 발견되었던 돌연변이 ARSA는 알파-시뉴클린과의 결합럭이 약하고, 따라서 응집체 전이 및 운동능력 개선에 효과가 낮음을 세포주 모델과 초파리 모델에서 검증하였다.


□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

리소좀 가수분해효소의 결핍과 파킨슨병과의 관련성은 리소좀 자체의 기능이나 자가 분해 능력의 저하에 매개된다는 주장들이 있다. 따라서 본 연구에서도 ARSA 결함에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 증가 등이 리소좀 기능 저하와 연관될 것으로 예상하였다. 하지만 예상과 달리 ARSA가 알파-시뉴클린에 직접 결합하여 응집체 형성을 감소시키는 것을 알게 되었다.


□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

파킨슨병을 포함한 퇴행성 뇌질환의 극복은 인류가 해결해야 할 문제이다. 현재 파킨슨병에 사용되는 약제들은 증상 완화의 효력이 있을 뿐 질병의 진행을 늦추거나 억제하지 못한다. 따라서 본 연구와 같이 병리현상의 기전 연구에 의해 도출된 인자를 표적으로 하는 치료제를 개발하여 질병의 근본적 치료를 가능하게 하고 싶다.

 

 

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