컨텐츠 바로가기 영역
주메뉴로 바로가기
본문으로 바로가기

정책/성과

국내연구진, 치매의 원인을 밝히다.

 

<논문 및 저자 정보>

 

 

□ 논문명
   Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2-production
 
□ 저자
   Heejung Chun (제1저자, IBS), Hyeonjoo Im (공저자, KIST), You Jung Kang (공저자, UNCC), Yunha Kim (공저자, KIST), Jin Hee Shin (공저자, GNT Pharma), Woojin Won (공저자, IBS), Jiwoon Lim (공저자, IBS), Yeonha Ju (공저자, IBS), Yongmin Mason Park (공저자, IBS), Sunpil Kim (공저자, IBS), Seung Eun Lee (공저자, KIST), Jaekwang Lee (공저자, KIST), Junsung Woo (공저자, KIST), Yujin Hwang (공저자, KIST), Hyeseon Cho (공저자, KIST), Seonmi Jo (공저자, KIST), Jong-Hyun Park (공저자, KIST), Daesoo Kim (공저자, KAIST), Doo Yeon Kim (공저자, Harvard Medical School), Jung-Seon Seo (공저자, Macrogen), Byoung Joo Gwag (공저자, GNT Pharma), YoungSoo Kim (공저자, 연세대), Ki Duk Park (공저자, KIST), Bong-Kiun Kaang (공저자, 서울대), Hansang Cho (공저자, 성균관대), Hoon Ryu (공동 교신저자, KIST), C. Justin Lee (공동 교신저자, IBS)

 

 

 

<연구 이야기>

 

 

□ 기존 치매 연구의 문제점은 무엇이며, 이번 연구를 왜 시작하게 됐나?
 치매는 흔하고, 치명적인 퇴행성 뇌질환이지만, 아직까지 병의 진행을 막는 치료제는 개발되지 않았다. 이는 아밀로이드 및 신경세포를 타겟으로 하는 치료 전략의 실패로 여겨지며, 새로운 타겟 세포 및 타겟 물질에 대한 요구가 높아지고 있다. 특히, 치매 진행의 초기에 보여지는 반응성 성상세포의 기능 및 치매 진행에 있어서의 역할에 대해서는 아직 많은 연구가 이루어지지 않았다.
 
□ 치매 발병 원인을 확인하게 된 연구 과정은?
 초기에 본 연구를 시작할 당시에는, 별세포 특이적 디프테리아 독소 시스템*을 개발해서 별세포를 제거한다면, 뇌 기능에 어떠한 영향을 주는지 관찰하고 싶은 단순한 호기심에서 시작된 연구였다. 기존의 디프테리아 독소 시스템은 세포 특이적 발현을 통하여 타겟 세포를 효율적으로 제거할 수 있는 기술이었기 때문이다. 하지만 이 시스템을 별세포에 적용하여 별세포를 제거하기 위한 시도는 실패로 돌아갔다. 즉, 아무리 디프테리아 독소의 주입 농도 및 횟수를 늘여도 별세포가 제거되지는 않고, 별세포의 크기가 커지고 가지가 많아지는 것을 관찰하게 되었기 때문이다. 예상과 다른 결과였지만, 연구진은 추가 연구를 통하여 별세포는 신경세포에 비해 독소를 분해하는 능력 및 회복력이 있다는 사실을 알게 되었고, 별세포가 제거되는 대신 독소에 반응하여 반응성 별세포가 유도되는 상황이라는 생각을 하게 되었으며, 이것을 이용하면 반응성 별세포를 선택적으로 유도할 수 있는 새로운 실험 동물 모델로 개발될 수 있겠다는 아이디어를 얻게 되었다. 이렇게 예상과 다른 연구 결과에 대한 역발상이 반응성 별세포를 세포 특이적으로 유도할 수 있는 새로운 동물 모델로써 개발하게 된 계기이며 기억에 남는 일화이다.
 다음으로 연구진은 새로운 반응성 별세포 유도 모델에서, 독소 주입 농도 및 횟수를 조절하여 반응성 정도를 경증 또는 중증으로 조절할 수 있었다. 연구 결과, 경증에서는 신경 세포 사멸 등 치매로 진행되지 않는 반면, 중증 반응성 별세포의 경우 신경세포 사멸을 포함한 치매의 주요 병증을 보여주며 치매가 진행됨을 확인할 수 있었다. 이는 반응성 별세포가 단일한 형태가 아니라, 그 반응성의 중증도에 따라 치매에 있어 다른 기능을 한다는 사실을 입증한 것이다. 더 나아가 연구진은 중증 반응성 별세포 및 치매 병증이 별세포의 과산화수소 생성을 통해 촉진된다는 기전을 밝힐 수 있었다. 이는 치매 발병의 세포학적 모델을 제시하였을 뿐만 아니라 분자적인 기전도 규명하였다는 점에서 의미가 크다. 연구진이 규명한 치매 기전은 인간 치매 환자의 뇌에서도 동일하게 관찰할 수 있었으며, 치매 환자의 뇌에서 관찰되는 반응성 별세포는 중증 반응성 별세포의 특징을 갖고 있음을 확인할 수 있었다.
* 디프테리아 독소 수용체를 세포 특이적 프로모터를 이용하여 원하는 세포에 발현한 후, 디프테리아 독소의 주입을 통해서 타겟 세포를 선택적으로 제거하는 시스템. 타겟 세포의 기능을 연구할 때 이용되는 생물학적 실험 기법이다.
 
□ 이번 연구에서 어려웠던 점
 알츠하이머 치매의 진행에 있어서 반응성 별세포의 역할을 연구하기 위해서, 기존에 많은 연구자들이 이용해 왔던 치매 유도 동물 모델에서도 본 연구의 기전을 적용하려는 시도를 하였다. 그러나, 기존 치매 동물 모델에서는 신경세포 사멸 및 타우 병증과 같은 치매의 주요한 병리학적 증상이 보여지지 않는다는 점에서 연구의 어려움이 있었다. 연구진은 자체 개발한 반응성 유도 실험 모델에서의 결과에 착안하여, 기존 모델에 뇌 내 바이러스 주입을 통하여 별세포의 반응성을 중증으로 심화시켰을 경우, 부재했던 신경세포 및 치매 병증이 촉진되는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 반응성 별세포의 중증도가 치매 진행에 중요하다는 점을 다시 한번 확인할 수 있었던 의미있는 연구 결과였다. 또한 이는 기존 치매 동물 모델의 반응성 별세포가 충분히 중증으로 유도되지 않은 미완의 모델이었다는 점을 시사한다.
 
□ 향후 연구 계획 및 응용 방안
 현재 치매의 진단은 치매가 어느 정도 진행이 된 후에 이루어진다. 치매의 초기에 나타나는 반응성 별세포를 타겟으로 하는 치매의 새로운 치료 전략을 세우는 것은 치매를 근본적으로 해결하기 위한 중요한 단계이며, 이는 반응성 별세포를 진단할 수 있는 기술의 개발과 동반되어야 한다고 생각한다. 따라서, 반응성 별세포를 초기에 진단하기 위한 방법 개발을 진행할 계획이며, 반응성 별세포를 되돌릴 수 있는 치료제 개발 또한 진행할 계획이다.
 또한, 반응성 별세포는 치매 뿐만 아니라, 파킨슨 병, 뇌종양 등 다양한 뇌질환에서 나타나는 현상이다. 이번 연구를 통하여, 각 뇌질환에 관련된 반응성 별세포의 중증도에 따라 신경세포 사멸이 촉진되는 기작 연구로의 확장이 가능하다. 아직 치료법이 개발되지 않은 다양한 뇌질환으로의 연구 확장을 계획하고 있다.
 
 
 
 
 
용어설명

1. 별세포(astrocyte)
  ○ 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포
 
2. 반응성 별세포
  ○ 별세포(astrocyte)는 평소 뇌의 항상성을 유지하는 역할을 하지만, 치매를 포함한 뇌질환에서 별세포의 수와 크기가 증가하고 다양한 기능적 변화를 동반한다고 알려져 있음. 이렇게 변화된 별세포의 상태를 ‘반응성 별세포’라고 함. 
 
3. 경증 반응성 별세포
○ 별세포의 크기가 증가하고, 기능적 변화가 동반되지만, 주변 신경세포 생사에 영향이 없고, 시간이 지나면서 별세포의 반응성이 회복됨.
 
4. 중증 반응성 별세포
○ 비가역적으로 별세포의 수와 크기가 증가하고, 기능적 변화를 동반하며, 주변 신경세포를 사멸시키고 치매가 진행됨.
 
5. 모노아민 산화효소 B (MAO-B) 단백질
○ 세포 내 마이토콘드리아에 존재하는 단백질로, 모노아민의 분해를 촉진하는 효소임. 신경계의 신경전달물질 등의 대사에 중요한 역할을 한다고 알려져 있음. 모노아민 산화효소 B는 뇌세포 중 주로 별세포에 발현한다고 알려져 있으며, 반응성 별세포에서 그 활성이 증가되어 있음.

6. 산화스트레스
○ 활성산소종의 생성과 분해의 불균형으로 인하여 활성산소종이 과다하게 집적된 상태에 세포가 노출된 상황을 일컬음.

7. 질산화 스트레스
○ 활성산소종과 함께 활성질소종이 과다하게 집적되어 세포를 손상시키는 상태.

8. 타우 병증
○ 세포 내 타우 단백질이 이상 응집되면서 tau tangle등이 나타나는 현상으로, 치매를 포함한 다양한 뇌질환에서 관여한다고 알려져 있음.

 

 

 

 

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.

 

 

 

 

목록으로