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정책/성과

지방세포의 지방산, 암세포를 움직이게 한다

논문명

Metastasis-on-a-chip reveals adipocyte-derived lipids trigger cancer cell migration via HIF-1a activation in cancer cells

저널명

Biomaterials

키워드

3D co-culture (3차원 공배양), Tumor microenvironment (종양미세환경), Cancer cell migration (암세포 이동), Fatty acids (지방산), HIF-1a

DOI

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120622

저 자

전양숙 교수(교신저자/서울대학교), 서지은 박사과정 (1저자/서울대학교), 김경석 대학원생 (공저자/서울대학교), 박종완 교수 (공저자/서울대학교), 조주연 교수 (공저자/서울대학교), 장학 교수 (공저자/서울대학교병원), 준지후쿠다 교수 (Junji Fukuda/공저자/요코하마국립대), 홍기용 조교수(공저자/동국대일산병원)

  

 
연구 이야기
 
                                      <작성 : 서울대학교 의대 전양숙 교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
 
2017년 연구년 겸 안식년을 맞아 일본 요코하마 국립대학에서 1년을 지냈다. 친구인 요코하마국립대 와타나베 교수의 소개로 후쿠다 교수팀을 만나게 되어 PDMS를 이용한 3차원 세포배양법을 배웠음. 약 25년간 HIF-1 alpha를 통한 세포의 저산소적응 기전을 연구해왔던 터라, 3차원 배양은 암 미세환경을 연구할 수 있는 좋은 시스템이라 생각되었다. 특히 “Metastasis-on-a-chip”시스템은 2차원적 세포배양과 동물/임상시험과의 중간단계를 대변할 수 있는 좋은 시스템이 될 수 있으리라 생각하여, 귀국 후에 3차원 공배양 시스템을 이용하여 암 미세환경에 대한 연구를 시작하였다. 
 
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
 
박사과정인 서지은 학생도 서울의대 BK-Plus의 파견연구 지원을 받아 함께 요코하마 대학에서 칩 제작을 직접 배웠다. 이후에도 연구재단의 국제공동연구 지원을 받아서 한 달에 한 번씩 후쿠다 교수팀이 본 연구실을 방문하여 공동 세미나를 개최하였다. 지속적이고 빈번한 교류를 통해 연구진행이 더욱 빨랐고 좋은 결과를 얻어, 이 시스템을 이용하여 세 편의 좋은 논문들을 완성할 수 있었다.
 
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
 
3차원 공배양 시스템을 만들기 위해서는 고가의 장비가 필요하다. 현재 연구실에는 장비를 살 수 있는 연구비가 없어 일본에 가서 직접 만들거나 일본 팀에 부탁을 하여 방문 시에 공급을 받고 있다. 특히 플레이트 모듈을 만들기 위해서 대학생과 대학원생들 틈에 끼여서 함께 농담도 하고 밥도 사주면서 학생들이 사용하지 않는 시간들을 이용하여 만들며 지냈던 시간들이 즐거운 추억으로 남아 있다.  
 
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
 
암세포와 지방세포가 직접적으로 인접하고 있는 생체유사도가 높은 스페로이드를 만들고, 이를 이용하여 암세포를 악성화시키는 암미세환경을 밝혔으며, 특히 암인접 지방세포에서 분비한 유리지방산에 의한 암전이 기전을 밝혔다는 것이 성과임. 이러한 연결고리를 끊기 위한 주요 타겟으로 지방산에 의한 HIF-1alpha 활성 관계를 제시하였으며, 이 신호전달 과정은 암전이를 억제할 수 있는 이론적 근거가 될 수 있을 것으로 사료됨. 
 
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 
 
생체유사도가 높은 암조직을 in vitro에서 만들 수 있으므로 항암제 스크리닝과 작용 기작 연구에 이용할 수 있음. 기존의 단일 세포 또는 2차원 상에서 이뤄지던 in vitro 스크리닝은 동물실험이나 임상시험의 결과를 대변할 수 없다는 문제점이 제기되어 왔음. 또한, scaffold 구조물 등을 이용한 기존의 3차원 배양법들은 스페로이드를 수집하기가 어렵기 때문에, 차후의 분자생물학적 방법(형광면역법, 웨스턴블랏, RT-qPCR 등)을 이용한 신호 기작 연구의 큰 방해되었음. 본 연구에서 이용한 PDMS 칩은 non-scaffold 유형의 배양법이며 세포살포와 동시에 빠르게 3차원 구조물이 형성됨. 따라서 PDMS칩에서 배양한 3차원 종양구조물에 항암제를 처리한다면 종양의 생리학적 현상뿐만 아니라, 항암제의 작용 기작 연구까지 가능하다는 장점이 있음. 그러나 항암제 스크리닝은 다양한 조건에서 동시에 실험을 할 수 있는 규모가 필요함. 한 실험 조건에서 가능한 많은 스페로이드의 현상을 관찰하고 그 이후의 분자생물학적 분석을 위해 이번 연구에서는 60㎟ 플레이트에, 약 1700개의 웰(well)을 가지고 있는 것을 이용하였음 (즉, 1700개의 세포-세포 응집체 가 형성). 기존 항암제 스크리닝에서 이용되고 있는 시판의 96웰(well) 사이즈의 PDMS 칩도 제작이 가능하기 때문에, 3차원 PDMS 칩을 이용한 항암제 스크리닝도 가능하다고 사료됨.
 
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은? 
 
3차원적 공배양 기법을 이용하여 다양한 세포들과 암세포들로 이루어진 암조직을 in vitro에서 구현하여 암미세환경에 미치는 세포 간의 영향을 밝히고 그 분자기전을 밝히는 것임. 나아가 이 시스템을 이용하여 항암제 개발의 새로운 표적을 발굴하고 암전이를 예방할 수 있는 이론적 근거를 제시하고자 함. 
 
□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?
 
일본 공동연구팀이 방문하여 한일 공동 세미나를 개최하였고 이를 바탕으로 미국  UCSD 교수이자 NASA팀의 책임연구원인 Hargens 교수를 함께 초빙하여 서울의대 허혈/저산소 질환연구소와 공동으로 “From Bench to Space” 라는 타이틀로 국제심포지움을 개최하였다. Hargens 교수는 작년 NASA팀이 Science 에 발표한 TWIN study에 지대한 공헌을 하신 분이다. 이 국제심포지움을 통해서 지구와 우주에서의 생명현상의 차이와 저산소 적응에 대한 차이를 이해할 수 있어 저산소연구의 지평을 확장한 참으로 흥분된 기회를 가질 수 있었다. 이러한 모든 연구들이 연구재단의 지원이 없었다면 불가능하다는 것을 잘 인식하고 있기에 지면을 빌려 감사드리며, 아울러 기초의학에 대한 국가의 연구비 지원이 더욱 확장되기를 열망하며 글을 마치고자 합니다. 

 


 

 

...................(계속)

 

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